Das Boot unternahm im September eine Einsatzfahrt in der Nordsee, operierte dann aber ab November 1916, als Teil der U-Flottille Pola und später der U-Flottille Mittelmeer,[1] von den k. u. k. Marinebasen Cattaro und Pola aus auf insgesamt acht Einsatzfahrten im Mittelmeer. Am 19. März 1917 gelang ihm die Versenkung des französischen Prä-Dreadnought-SchlachtschiffsDanton. Außerdem versenkte das Boot 45 Handelsschiffe mit insgesamt 129.569 BRT. Drei weitere mit 12.871 BRT wurden beschädigt, eines mit 186 BRT als Prise genommen.
Die Dieselmotoren der U-Boote U 63 bis U 65 wurden ursprünglich für die Kaiserlich Russische Marine in Auftrag gegeben. Aufgrund des Ersten Weltkrieges wurden sie jedoch durch das Deutsche Reich beschlagnahmt und vereinfachte U-Bootskörper „herumgebaut“.
U 64 griff am 17. Juni 1918 einen Geleitzug zwischen Sardinien und Sizilien an. Nördlich von Kap Bon wurde das U-Boot nach Beschädigungen durch zwei Wasserbomben zum Auftauchen gezwungen und durch Wassereinbruch buglastig. Nach britischer Darstellung wurde das U-Boot nach dem Auftauchen von der Lychnis gerammt und von der Partridge beschossen und sank etwa auf Position 38° 7′ N, 10° 27′ O38.11666666666710.45. Das Deckgeschütz konnte nicht mehr rechtzeitig bemannt werden. Nur fünf Mitglieder der Besatzung überlebten: der Kommandant, Pour-le-Mérite-Träger Robert Moraht, ein Wachoffizier und drei Seeleute. Die übrigen 37 Mann ertranken.
↑Die U-Flottille Pola war am 18. November 1915 aus der bisherigen, am 1. Juli 1915 aufgestellten Deutschen U-Halbflottille Pola gebildet worden, wurde im Juni 1917 nach dem Zulauf weiterer Boote in U-Flottille Mittelmeer umbenannt und schließlich am 1. Januar 1918 in die I. U-Flottille Mittelmeer (in Pola) und die II. U-Flottille Mittelmeer (in Cattaro) aufgeteilt.